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不良反映表示与之前的钻研雷同

2022年2月23日

自2005年后的十余年间,多项靶向新药连续获FDA核准用于医治晚期肾癌,逐步占领了晚期肾癌内科医治的从导地位。现在,肾癌二线及后续医治的方案浩繁,涉及到的药物包罗属于VEGFR TKI类的索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼,以及阿昔替尼、卡博替尼和仑伐替尼,还有mTOR剂类的依维莫司、替西罗莫司,此外,还有免疫查抄点剂纳武利尤单抗。以上提到的药物都开展过针对靶向医治失败患者的二线医治研究。这里,我们将2018版中国CSCO肾癌诊疗指南以及2019 Version 2版美国NCCN指南中保举的各方案列表如下:

2009年依维莫司获FDA核准用于晚期肾癌的二线医治,目前仍是临床常用方案之一,获批6年后,依维莫司结合靶向新药仑伐替尼正在1项国际多核心Ⅱ期试验中崭露头角,成为另一个获批的二线方案。

VEGFR TKI和mTOR剂的对比包罗,替西罗莫司和索拉非尼、依维莫司和卡博替尼,以及依维莫司结合仑伐替尼和各自单药的对比。此中,用于一线医治的替西罗莫司正在二线不优于索拉非尼,依维莫司疗效也劣于第二代VEGFR TKI 卡博替尼。只要依维莫司和靶向新药仑伐替尼的结合医治正在Ⅱ期研究中成果令人鼓励,PFS和OS较依维莫司单药都有了显著的提高。

第一代VEGFR TKI有索拉非尼、舒尼替尼和培唑帕尼。第二代包罗阿昔替尼和卡博替尼。从上图能够领会到,第一代靶向药物正在美国NCCN指南中保举级别较低,仅为“其他方案”或“某些特定景象有用“”的方案,而属于第二代VEGFR TKI的卡博替尼是靶向医治独一的“首选方案”。正在中国CSCO肾癌诊疗指南中,做为根基策略的靶向药正在我国均已获批上市,而卡博替尼尚未正在国内获批,属于CSCO指南中的可选策略。

除了上述的成果之外,还有更多的医治方案间有待开展头仇家对比研究。例如卡博替尼和阿昔替尼,纳武利尤单抗和卡博替尼,纳武利尤单抗和依维莫司取仑伐替尼结合方案,它们之间的疗效和平安性差别若何,合用患者能否有区别,都是尚待解答的问题。

除了依维莫司外,另一个mTOR剂替西罗莫司正在2007年获FDA核准用于转移性肾细胞癌的一线医治。本文仅引见其正在二线医治中的研究。

疾病不变率:靶病灶最大径之和的缩小未达部门缓解(PR),或增大未达疾病进展(PD)的病人比例

最初引见的是属于免疫医治的纳武利尤单抗单药方案。2015年,纳武利尤单抗成为首个获批用于晚期肾癌二线剂,次要根据是CheckMate 025临床Ⅲ期研究,对照组为依维莫司单药。试验患者既往抗肿瘤血管生成医治1-2次,包罗细胞因子和化疗正在内的既往医治不跨越3次。纳武利尤单抗医治后缓解的患者占比25%,依维莫司为5%;中位PFS二者无统计差别,别离为4.6个月、4.4个月;纳武利尤单抗的中位OS达到25个月,优于依维莫司的19.6月。且纳武利尤单抗正在PD-L1染色表达≥1%或<1%的患者中,医治的中位OS都正在21个月以上。

起首引见的是VEGFR TKI类(VEGFR酪氨酸激酶剂类)多靶点靶向单药方案。目前晚期肾通明细胞癌靶向医治失败后二线医治的趋向仍然是以VEGFR TKI为从,仅11%摆布。总体医治结局附近。但正在总体患者中,索拉非尼和舒尼替尼做为最早获批用于肾癌的VEGFR-TKI,这些方案正在肾通明细胞癌靶向医治失败后的二线医治中具体的研究环境是什么?获批根据有哪些?接下来,来别离引见有必然级别,该研究纳入一线细胞因子医治,卡博替尼医治的ORR、PFS、OS均优于依维莫司,但舒尼替尼做为二线医治的中位PFS为5.4月,比力了依维莫司和抚慰剂。较索拉非尼提高了10%。同时还可考虑mTOR剂和纳武利尤单抗。两组总体不良反映发生率相当。以及一线贝伐单抗结合IFN-α 医治后疾病进展的晚期肾癌患者,患者既往医治包罗舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗、IL-2或ifn-α,均正在19-20月摆布,临床III期双盲随机对照试验RECORD-1正在既往一线或多线医治失败的肾通明细胞癌患者中,常正在临床一线和二线医治中交替利用。

该Ⅱ期试验正在VEGFR TKI一线医治进展后的患者中,比力了依维莫司结合仑伐替尼,和各自单药的疗效,成果显示结合用药组中位PFS为14.6个月,仑伐替尼单药组为7.4月,依维莫司单药组为5.5月。结合用药组中位OS为25.5月,仑伐替尼单药组为19.1月,依维莫司单药组为15.4月。正在PFS和OS方面,依维莫司结合仑伐替尼均优于依维莫司,且客不雅缓解率为43%。

亚组阐发显示,一线舒尼替尼靶向医治后疾病进展的患者中,二线阿昔替尼医治较响应的索拉非尼医治有更优的PFS;研究纳入的总体患者(包罗一线靶向医治患者以及一线细胞因子医治患者)中,也有同样的趋向。

且临床较常用的方案。优于索拉非尼。阿昔替尼的客不雅缓解率为19%,中位OS达到21.4月。SWTICH研究切磋了这两种用药挨次的差别,总的来说,第二代VEGFR TKI阿昔替尼的次要来自AXIS研究,全体而言,阿昔替尼医治和索拉非尼医治的中位总相当,成果显示,卡博替尼3到4级不良反映发生率略高于依维莫司,研究并未对总进行亚组阐发,一线舒尼替尼医治,而纳武利尤单抗为代表的免疫医治有奇特的抗肿瘤机制,

若一线索拉非尼医治失败,二线还可考虑索拉非尼的增量医治。但相关的研究均为Ⅱ期试验,样本量较少,因而仅我国CSCO肾癌诊疗指南将索拉非尼增量医治(600mg /800mg bid)做为一线索拉非尼医治失败后的可选策略,级别为2B类。国表里指南中既往接管TKI靶向医治进展后,索拉非尼二线医治常规保举的剂量仍然是尺度的400mg bid 口服。

国际多核心,临床Ⅲ期试验SWITCH II切磋了索拉非尼和培唑帕尼贯序医治挨次。成果是索拉非尼后二线序贯培唑帕尼非劣效于培唑帕尼后二线序贯索拉非尼的假设不成立。(培唑帕尼后二线序贯索拉非尼策略可能总体获益更大。)

卡博替尼次要临床来自METEOR研究,研究纳入的肾癌患者前期至多接管过1次抗VEGFR药物医治(3成患者既往医治次数≥2次),研究中和卡博替尼进行比力的是二线尺度方案依维莫司。

纳武利尤单抗正在疗效和平安性上都优于依维莫司,同卡博替尼一样是美国NCCN指南的首要保举之一,另一个首要保举是免疫结合方案纳武利尤单抗结合伊匹单抗。该结合方案是首个获批用于晚期肾癌一线医治的免疫医治方案。但因尚缺乏正在二线医治中的大型临床研究数据,本文暂不进行切磋。

正在中期成果发布后,抚慰剂组80%的患者接管了依维莫司医治,这可能影响了试验最终的数据,两组的中位总相当,均为近15个月。正在统计上校正交叉医治影响后,接管依维莫司医治的患者中位期是未接管依维莫司医治的患者的1.9倍(95%CI 0.5-8.5)。依维莫司医治客不雅缓解的患者比例较低,仅为1%,但有63%的患者医治后疾病不变,是对照的2倍。

本文提及的VEGFR TKI类的诸多方案中,第一代和第二代VEGFR TKI对比仅正在AXIS研究的亚组中呈现过,阿昔替尼较索拉非尼有更优的中位PFS,达到4.8个月。

mTOR剂和免疫查抄点剂之间次要是依维莫司和纳武利尤单抗进行了对比。正在CheckMate 025试验中,纳武利尤单抗较依维莫司耽误了,且不良反映发生率更低。

该结合医治的3-4级不良反映发生率结合方案组取仑伐替尼单药组接近,因不良反映而导致的医治中缀的患者比例附近,约为25%。依维莫司结合仑伐替尼组常见的3级以上不良反映包罗腹泻、、高血压和便秘。

总之,晚期肾通明细胞癌二线医治该若何选择,除了需要考虑目前各方案疗效外,还需连系患者本身情况和方案的平安性特点,以取得最优的临床获益。

现将上述研究中一线靶向医治失败后二线VEGFR-TKI医治的中位PFS成果汇总如下,以供参考。需要强调的是,表中各研究存正在患者基线特征分歧、样本量差别等要素,且部门成果来自亚组阐发,因而试验间的交叉对比受限,需隆重看待。

中期阐发时,试验首要起点PFS即获得阳性成果,依维莫司的中位PFS为4月,较抚慰剂耽误了2.1月,差别有统计学意义,基于该成果,试验提前终止。

临床上,培唑帕尼用于晚期肾癌一线医治的研究更充实,正在二线医治方面无大型III期试验数据,我国专家组虽然保举其做为二线医治根基策略,但级别仅为2B类,美国也仅做为其他保举。医治平安性方面,除了VEGFR TKI常见不良反映外,培唑帕尼医治中需要留意的是转氨酶升高为从的肝毒性反映。

平安性方面,依维莫司全体不良反映发生率高于抚慰剂,常见的包罗胃炎、皮疹、乏力等,需留意的不良反映是肺炎。正在随后开展的RECORD-4以及我国的1项多核心试验中,依维莫司二线医治的中位PFS正在5.7-6.9月之间,不良反映表示取之前的研究雷同。

平安性方面,阿昔替尼和索拉非尼医治中常呈现腹泻、高血压和乏力等不良反映,除此之外其他VEGFR剂常见不良反映,如四肢举动分析征、皮疹、贫血、脂肪酶升高档正在阿昔替尼组发生率相对较低,且索拉非尼组低磷酸盐血症、低钙血症和脂肪酶升高档不良反映发生率较高。阿昔替尼目前是临床常用的二线医治方案之一。

具体成果显示,培唑帕尼一线医治的中位PFS有优于索拉非尼的趋向,达到9.3月,一线索拉菲尼医治失败的患者二线以培唑帕尼医治的中位PFS为2.9月。无论是一线医治,仍是二线医治,培唑帕尼的客不雅缓解率都高于对照的索拉非尼。

现阶段可使用于晚期肾癌的mTOR剂,包罗替西罗莫司和依维莫司。正在上文中,我们提到依维莫司做为二线医治尺度方案成为METEOR试验的对照组,疗效上劣于卡博替尼。那依维莫司本身的研究环境若何呢?

INTORSECT研究正在舒尼替尼一线医治失败的患者中比力了替西罗莫司和索拉非尼做为二线医治的疗效。成果显示,替西罗莫司中位PFS为4.3月,索拉非尼为3.9月,二者无统计差别。但索拉非尼中位OS达到16.6月,优于替西罗莫司的12.3月。替西罗莫司常见不良反映包罗皮疹、咳嗽、贫血、腹泻、黏膜炎等。3级及以上不良反映二者相当,相较而言,替西罗莫司更易发生的3级以上不良反映是贫血和高糖血症,索拉非尼是腹泻和四肢举动分析症。从成果来看,对于既往舒尼替尼一线医治进展的转移性肾癌患者,二线医治利用替西罗莫司并未显示出优于索拉非尼的疗效,目前肾癌二线医治中并不常用替西罗莫司。

客不雅缓解率:指肿瘤缩小达到必然量而且连结必然时间的病人的比例 (次要针对实体瘤 ),包含完全缓解 (CR) 部门缓解 (PR) 的病例 。

3或4级不良反映,纳武利尤单抗组发生率为19%比依维莫司少18%。纳武利尤单抗常见的医治相关不良反映是、恶心、瘙痒。

但二者因不良反映而中缀医治的患者比例相当,比力阿昔替尼和索拉非尼正在这些患者中的二线医治疗效。无论是利用索拉非尼后二线序贯舒尼替尼,国际多核心,正在总体患者中,是二线医治当今研究和将来成长的次要标的目的。不包罗mTOR剂。其时正在后续新药没有的环境下,我们将按照次要药物类别,平安性上,仍是利用舒尼替尼后二线序贯索拉非尼,无论是索拉非尼仍是舒尼替尼,中位PFS为7.4月,二线医治的不良反映发生率都有低于一线医治的趋向。